Margaret Mitchell ra đời ở Atlanta, Georgia (Hoa Kỳ), là con của Eugene Mitchell và Mary Isabelle. Bà có một người anh trai tên Stephens và lớn hơn bà bốn tuổi. Tuổi thơ của bà đã chịu ảnh hưởng từ những người cựu chiến binh của cuộc Nội chiến Mỹ và từ những người họ hàng bên họ ngoại của mình. Đôi khi người ta biết đến bà với cái tên Peggy.

Sau khi tốt nghiệp trường Whasington Seminary (hiện nay là Westminster Schools), bà đã học tại trường đại học Smith nhưng nghỉ học ngay sau kỳ kiểm tra cuối khóa năm 1918. Bà trở về Atlanta để trông nom mọi việc sau khi mẹ của bà qua đời vào đầu năm vì đại dịch cúm Tây Ban Nha 1918 (và cái chết của mẹ Scarlett vì bệnh thương hàn trong truyện cũng bắt nguồn từ việc này)

Mitchell kết hôn với Red Upshaw vào năm 1922, nhưng ly dị sau đó khi bà biết ông ta là một người buôn rượu lậu. Sau đó bà kết hôn với một người bạn của Upshaw là John Marsh vào ngày 4/7 năm 1925. Marsh chính là người phù rể cho đám cưới của bà với Upshaw và một số người còn nói rằng cả hai người này đã theo đuổi bà cùng lúc vào năm 1921 và 1922, nhưng Upshaw đã đưa ra lời cầu hôn trước.